我国学者锁定治疗胰腺癌有效药物作用靶点

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记者2月8日从哈尔滨医科大学获悉，哈尔滨医科大学附属第一医院普外科主任孙备教授及团队成员首次揭示了长链非编码RNAs（简称lnc-RNA）影响胰腺癌进展的新机制，为胰腺癌基础研究提供了新思路、新视角；同时，专家团队发现微小核糖核酸（miR）4736作为胰腺癌潜在的生物标志物，有望成为治疗胰腺癌有效的药物作用靶点。相关研究成果2月2日在线发表于国际期刊《尖端科学》。
据国家癌症中心最新数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。专家介绍，胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，诊断困难，多数患者确诊时已处于疾病中晚期，丧失手术机会，导致胰腺癌预后差，大部分病人术后生存期仅为1年左右。现阶段，随着人口不断增长、社会老龄化加重以及西化生活方式的流行，胰腺癌发病率、死亡率预计在未来仍将持续升高。
长链非编码RNAs（lnc-RNA）是一类长度超过200个核苷酸、无蛋白质编码功能的RNA分子。越来越多的研究发现，lnc-RNA参与到肿瘤发生、增殖、侵袭和转移、凋亡、耐药等过程中，而胰腺癌也经历了这种过程，不能幸免。孙备教授团队通过对临床胰腺癌长生存期（大于5年）和短生存期（小于6个月）患者的肿瘤组织进行转录组学鉴定，发现存在489种差异表达的lnc RNA；相比其他差异表达的lnc RNA，编号为lnc-FSD2-31:1的基因在长期生存患者肿瘤组织内表达显著增高；进一步统计学分析以及分子生物学实验表明，这一lnc-FSD2-31:1基因能够为胰腺癌的发展“踩刹车”。
研究表明，相对于正常细胞，肿瘤细胞可以分泌更多的外泌体。外泌体可作为细胞间运输载体将生物分子传递给其他细胞，参与多种生物学行为，包括促进肿瘤的发生、发展、转移、产生耐药及诱发肿瘤微环境的改变。结合细胞内相关信号通路分析，孙备团队从人胰腺癌组织中原代分离出肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），并建立了CAFs-肿瘤细胞的培养系统，结果发现CAFs激活标志物α-SMA 与肿瘤细胞内lnc-FSD2-31:1的表达水平呈显著负相关。
同时，采用外泌体抑制剂GW4869可显著改善lnc-FSD2-31:1上调所引起的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的变化。这些实验结果表明，肿瘤细胞来源的lnc-FSD2-31:1通过外泌体抑制CAFs的激活，进而遏制肿瘤进展的势头。随后的研究发现，lnc-FSD2-31:1通过外泌体运输的miR-4736抑制CAFs的激活。外泌体来源的miR-4736通过靶向自噬基因ATG7抑制自噬并促进CAFs激活。这一结果也在转基因小鼠体内得到验证。